Aproximación experimental al estudio del estrés crónico como factor de riesgo de la enfermedad de Alzheimer

Resumen

Existe una fuerte evidencia, proveniente tanto de estudios realizados en animales de experimentación como en estudios clínicos, de que la exposición al estrés crónico puede tener un papel importante en la etiología de diversas patologías neurodegenerativas. Aunque la etiología de la enfermedad de Alzheimer (EA) esporádica (alrededor del 95 % de los casos de EA) es desconocida, varios factores de riesgo han sido descritos como asociados al desarrollo de la enfermedad. Entre ellos, evidencias cada vez más numerosas implican al estrés como uno de los principales factores de riesgo, puesto que los niveles de las hormonas efectoras de la respuesta al estrés se encuentran aumentados en sangre, saliva y líquido cefalorraquídeo en los enfermos de la EA. El sistema efector de las respuestas al estrés es el llamado eje hipotálamo- pituitario- adrenal (HPA), siendo la hiperactividad del eje HPA uno de los hallazgos más contrastados en la neurobiología de las enfermedades neuropsiquiátricas. Con base a estos antecedentes, el objetivo general del presente trabajo es la caracterización y estudio de modelos experimentales de estrés crónico como modelos experimentales de EA, en los cuales puedan ser estudiados tanto los mecanismos etiopatogénicos asociados a la enfermedad, como nuevos tratamientos para la misma. Los objetivos concretos planteados son: 1. Caracterización de un modelo de estrés crónico neonatal (separación materna) como posible modelo experimental de EA esporádica. Se estudiarán: estado cognitivo; marcadores de EA; pérdida neuronal y sináptica; marcadores de muerte neuronal; la expresión de marcadores de plasticidad sináptica y la implicación de los glucocorticoides en los efectos del estrés sobre los marcadores EA. 2. Estudiar si la susceptibilidad al estrés está asociada a cambios en marcadores de EA. En un modelo de estrés crónico en animal adulto (estrés crónico suave) se seleccionarán animales susceptibles/resistentes al estrés mediante la prueba de consumo de sacarosa (marcador de anhedonia). Se analizarán de nuevo el estado cognitivo de los animales, los marcadores de EA, la plasticidad sináptica y el estado del eje HPA. 3. Investigar posibles mecanismos responsables de la interacción estrés¿ EA (Proliferación en la zona subventricular, modulación de la expresión de BACE1 y del cociente GLUTAMATO/GABA). 4. Estudiar la validez de fármacos que actúen modulando las respuestas al estrés como posibles nuevos tratamientos para la EA. Ha sido descrito que algunos antidepresivos, y en concreto la venlafaxina, pudiera ejercer su efectos clínicos a través de una modulación de la actividad del eje HPA. Por lo tanto, se estudiarán los efectos de la venlafaxina en los modelos experimentales de estrés crónico.