Influencia del enantiomorfismo en la solubilidad y velocidad de disolución de distintos fármacos racémicos

Resumen

Aproximadamente la mitad de los 700 principales activos más frecuentemente utilizados en terapéutica son moléculas quirales que se encuentran comercializadas en forma de compuestos racémicos. Conforme se va conociendo cúal de los enantiómeros de estas moléculas es la activa se plantea la posibilidad de utilizar comercialmente el estereoisómeros puro en lugar de la mezcla racémica. Así por ejemplo, recientemente se han registrado dos formulaciones con el ketoprofeno S(+) como principio activo (Desketoprofeno® y Enantium® ). Desde el punto de vista galénico la sustitución de un principio activo racémico por un enantiómero puede dar lugar a una formulación con distintas características de velocidad de disolución que la formulación inicial con el fármaco racémico. Esto es especialmente posible si en la composición de la formulación existen exicpientes quirales que puedan producir interacciones con los enantiómeros que influyan en la solubilidad. Más concretamente existen dos tipos de excipientes: ciclodextrinas e hidroxipropilmetilcelulosas, que pueden tener, al menos teóricamente esta interacción con los enantiómeros. El objeto de esta tesis ha sido el estudio de la influencia del enantiomerismo en la solubilidad y velocidad de disolución de los siguientes fármacos: ketrofeno, talidomida y ricobendazol. Probablemente podemos considerar al ketoprofeno como un fármaco modelo para este tipo de estudios ya que se encuentran disponibles en forma de enantiómeros puros y en forma racémica y existe bastante bibliografía sobre el mismo. Un poco más raro, por difícil de conseguir, es la talidomida aunque recientemente se ha vuelto a utilizar y existe un renovado interés clínico en esta molécula. Por último, se ha seleccionado el ricobendazol como un tercer fármaco, en el que nuestro grupo tiene bastante experiencia, para completar la serie de principios activos objeto de este estudio. Todos estos fármacos se caracterizan por se compuestos con un centro quiral y por tener una baja solubilidad. Debido a su pequeña solubilidad en medio acuoso decidimos estudiar su interacción con ciclodextrinas en una tesis anterior, donde concluíamos que no existían diferencias enantioselectivas en la interacción, por formación de complejos, entre las ciclodextrinas estudiadas y estos fármacos. En esta tesis que presentamos actualmente hemos añadido agentes hidrotrópicos (polivinilpirrolidonas e hidroxipropilmetilcelulosas), modificadores de pH (ácido cítrico, ácido tartárico y trietanolamina) y técnicas de solubilización por sobrepresión (autoclave), para comprobar si en estas condiciones extremas se consigue encontrar alguna diferencia enantioselectiva en la solubilidad de estos fármacos. Además, se ha estudiado el posible efecto en la velocidad de disolución enantioselectiva a partir de comprimidos matriciales de hidroxipropilmetilcelulosa. Las técnicas analíticas enantioselectivas se basan en la utilización de procedimientos de HPLC con columnas quirales tipo AGP.