Ciencias de la Salud Universidad del País Vasco La homeostasis de proteínas (proteostasis) regula las proteínas dentro de la célula para mantener la salud del cuerpo humano. La proteostasis implica una interconexión muy compleja de vías que influyen en el destino de las proteínas desde su síntesis hasta su degradación. Las modificaciones postraduccionales por ubicuitina son reguladoras de la proteostasis, afectando la estabilidad, la localización o la actividad de sus proteínas sustrato. Nuestra investigación se ha centrado en la identificación de los sustratos neuronales de UBE3A, la enzima ligasa de ubicuitina responsable del Síndrome de Angelman (SA), una enfermedad rara del neurodesarrollo. Combinamos enfoques proteómicos innovadores con bioquímica, biología celular y molecular in vivo en cerebros de Drosophila y ratones, así como en células humanas en cultivo. Hemos confirmado que el proteasoma está regulado por UBE3A, y actualmente estamos determinando si la inhibición de enzimas deubicuitiladoras (DUBs) puede rescatar al menos algunos de los síntomas de AS. La pérdida de proteostasis es una característica común del envejecimiento y enfermedades que se caracterizan por la aparición de agregados de proteínas en el cerebro. La agregación de proteínas es suprimida de forma rutinaria por la red de proteostasis, una colección de máquinas macromoleculares que operan de diversas formas para mantener la integridad del proteoma y así asegurar una vida sana. La autofagia es la degradación natural y conservada de la célula que elimina componentes innecesarios o disfuncionales a través de un mecanismo regulado dependiente de lisosomas. Permite la degradación ordenada y el reciclaje de componentes celulares, y juega un papel importante en la homeostasis de las células. El cilio primario (CP) es un orgánulo presente en la mayoría de los tipos celulares que actúa detectando señales extracelulares. Nuestro grupo ha demostrado que vías de señalización localizadas en el CP modulan la autofagia y que en el sistema nervioso central los oligómeros de Beta-Amiloide (A) utilizan el CP para modular autofagia de forma dependiente de la edad. Debido a que neuronas y astrocitos actúan de forma coordinada para responder a diferentes estímulos, estamos estudiando si el A liberado por las neuronas modifica la autofagia de los astrocitos de forma cilio dependiente. La autofagia ante un exceso de A y durante el envejecimiento es clave en la enfermedad de Alzheimer (EA), y por tanto el interés en modular la autofagia como un tratamiento potencial para esta y otras enfermedades ha crecido rápidamente.