Antibody-mediated inhibition of Wnt-11 in prostate cancer

Resum

Wnt-11 es una proteína que se encuentra altamente expresada en el cáncer de próstata metastático, donde favorece la diferenciación neuroendocrina, la supervivencia y la migración celular activando señales a través de la familia de factores de transcripción AP-1/ATF, independientes de ß-catenina. Para caracterizar los efectos de la inhibición selectiva de Wnt-11, se generaron dos anticuerpos monoclonales anti-Wnt-11, E8 y F10, que tienen el mismo epítopo en Wnt-11. Los anticuerpos reconocen Wnt-11 en contexto celular, reducen la fosforilación del efector de Wnt DVL, reducen la proliferación en esferas de células de cáncer de próstata, inhiben la migración e invasión celular y la migración de células en hipoxia. Se llevó a cabo la conjugación de E8 y F10 a nanopartículas magnéticas (MNP) y se determinó que las nanoformulaciones anti-Wnt-11 inhiben la migración celular sin afectar a la viabilidad. Tanto E8 como la nanoformulación MNP-E8 reducen el crecimiento tumoral de células PC3 en el modelo in vivo de la membrana corioalantoidea de pollo, CAM. Se caracterizó un mutante de Wnt-11 con el epítopo de los anticuerpos delecionado, y se determinó que esta región tiene un papel relevante en la función y señalización de Wnt-11. La deleción del epítopo limita la migración celular inducida por Wnt-11, reduce la fosforilación de DVL, inhibe la transcripción dependiente de ATF2 y produce una disminución en la interacción de Wnt-11 con un correceptor de Wnt. En conjunto, los resultados resaltan el papel de Wnt-11 como una posible diana terapéutica y los anticuerpos anti-Wnt-11 y sus nanoformulaciones como potenciales agentes terapéuticos para el tratamiento del cáncer de próstata metastático.