El receptor cannabinoide CB2 en la enfermedad de Alzheimernuevos modelos animales y potencial relevancia terapéutica

Zusammenfassung

La enfermedad de Alzheimer (EA) es una enfermedad neurodegenerativa asociada a la edad y al envejecimiento, siendo además la principal causa de demencia. El cuadro clínico característico supone un deterioro cognitivo progresivo que implica un grave trastorno tanto para la persona que la padece, como para aquellos que se encargan de su cuidado. Su etiología puede ser hereditaria (EA familiar), aunque normalmente se produce de manera esporádica (>90% de los casos) por lo que los hábitos de vida saludables a nivel cardiovascular, neurológico, endocrino, entre otros, podrían ser factores importantes para prevenirla. Los mecanismos fisiopatológicos que están detrás de esta patología son las placas de beta-amiloide (Aβ) y los ovillos neurofibrilares (NFTs, del inglés Neurofibrillary Tangles) que, guardando relación entre ellos, generan un ambiente neuroinflamatorio que resulta perjudicial para muchos tipos celulares (principalmente neuronas) y otros procesos fisiológicos. El sistema endocannabinoide (SEC), capaz de modular una multitud de procesos entre los que se encuentra la respuesta inflamatoria, se ha convertido en un protagonista esencial en el que se están centrando diversas investigaciones. Los receptores CB1 y CB2 son los principales receptores (considerados canónicos) de este sistema, siendo CB1 de expresión constitutiva (principalmente en neuronas y astrocitos), y CB2 de expresión inducible (principalmente en microglía). La presente tesis se basa en la observación de que CB2 se expresa principalmente en las células de microglía que se encuentran alrededor de las placas de Aβ. Con la hipótesis de que el receptor cannabinoide CB2 desempeña un papel fundamental en la modulación de la actividad microglial en el contexto neuroinflamatorio de la agregación de varias isoformas de la proteína amiloide (en forma de placas), nos propusimos llevar a cabo varias estrategias para dilucidar el rol que juega este receptor. Estas estrategias engloban la utilización de un agonista selectivo para el receptor CB2, así como de varios modelos de ratón transgénicos knockout del receptor CB2 (constitutivos e inducibles). Observamos que, habiendo validado los modelos animales utilizados, se puede realizar un estudio comparativo de los efectos derivados de la inactivación genética del receptor CB2 en el contexto de la amiloidosis (en ausencia total desde la concepción del ratón, como tras su borrado en el cerebro adulto). Es claro que el receptor cannabinoide CB2 ejerce un control en la ruta de señalización p38-MAPK, ya que su inactivación provoca una inhibición significativa de la fosforilación de la misma. Además, este receptor participa en la regulación de la forma insoluble del Aβ1-42 en la corteza, siendo un efecto dependiente del receptor Cx3cr1. Además, el receptor CB2 participa en la dinámica de placas de Aβ, modificando la evolución de parámetros como el volumen, la densidad de proteína, o la heterogeneidad de las mismas. Estos efectos parecen dependientes del receptor Cx3cr1.