Study of the causes of congenital disease through bioinformatics and cheminformatics approaches

Résumé

Las enfermedades congénitas son un número amplio de desórdenes que involucran tejidos, órganos u otras anomalías que tienen su origen en la vida intrauterina y que pueden ser detectados al nacer o más tarde en el desarrollo, durante el desarrollo. Estos ocurren por medio de la interacción compleja de factores genéticos y ambientales, que frecuentemente no se conocen. En años recientes ha aumentado la preocupación por detectar los factores ambientales que están relacionados con las enfermedades congénitas, ya que evitar la exposición a estos factores probablemente evitarías la apariencia de estas patologías. Sin embargo, a pesar de que las agencias gubernamentales hayan exigido un mayor número de estudios, la prevalencia de anomalías congénitas en el nacimiento se ha mantenido estable. Hay también una preocupación por la ética y los costes de los amplios estudios en animales. En este contexto, las metodologías computacionales están ganando fuerza en el estudio de la enfermedad congénita, en gran parte para reducir los costes de los estudios en animales. No obstante, los métodos computacionales tienen también la ventaja de ser capaces de integrar grandes cantidades de datos en modelos complejos para poder ganar conocimiento sobre los experimentos biológicos y químicos que no se podría obtener de otra manera. El campo está aún en crecimiento, y por lo tanto, aunque hay algunos métodos establecidos para estudiar algunos mecanismos de estas enfermedades, también hay muchas oportunidades de desarrollo de nuevas metodologías para integrar datos existentes y obtener así nuevo conocimiento. El enfoque de esta tesis ha sido explorar algunos de estos métodos de biología y química computacional para caracterizar dos tipos de anomalías congénitas: los defectos estructurales causados por la exposición de los embriones a compuestos que son tóxicos para el desarrollo y la porfiria eritropoyética congénita (CEP), una enfermedad metabólica hereditaria causada por la mutación de un enzima de la ruta de síntesis de hemo. Para este estudio, hemos probado técnicas que van desde la integración de datos ómicos en redes metabólicas, a machine learning, pasando por modelos cinéticos y más. El objetivo de este trabajo fue desarrollar algoritmos que constituirían un paso adelante en la investigación de estas enfermedades a través de métodos computacionales, con dos objetivos particulares en mente: ser capaces de guiar la generación de hipótesis y complementar los ensayos existentes para que resulten más informativos.