Alteraciones en el eje simpatoadrenal con el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer

Résumé

La enfermedad de Alzheimer (EA) es la causa más común de demencia en la actualidad, de hecho, un nuevo caso es diagnosticado cada 4 minutos. Debido al aumento de la población envejecida, por el aumento de la esperanza de vida, se espera que la prevalencia e incidencia de esta enfermedad continúe aumentando. Actualmente no existen tratamientos para frenar o revertir la progresión de la enfermedad, por lo que se hace evidente la necesidad de actuar, tanto en la búsqueda de biomarcadores como de nuevas dianas para ralentizar o prevenir su progreso. En nuestro laboratorio usamos el modelo murino triple transgénico de la EA (3xTg-AD) y su respectivo control (B6129SG) de 2, 6 y más de 12 meses de edad, siendo estos estadías presintomáticos, comienzo de desarrollo de la enfermedad, y con la enfermedad completamente establecida. En primer lugar, hemos caracterizado fenotípicamente a este modelo, realizando diversas pruebas de comportamiento como el test de campo abierto, la prueba de reconocimiento de objetos, el laberinto en cruz elevado o el test de suspensión por la cola. En trabajos previos, utilizando técnicas de amperometría y patch clamp, vimos cómo las alteraciones asociadas a la EA y al envejecimiento afectan a las corrientes iónicas implicadas en la secreción de catecolaminas y la transmisión del impulso nervioso, así como la exocitosis y la excitabilidad celular. En la presente tesis doctoral nos proponemos estudiar en profundidad, en primer lugar, si existen diferencias en las catecolaminas y otras monoaminas liberadas, para su posible uso como biomarcadores de la enfermedad, así como posibles alteraciones en el citoesqueleto de actina, implicado en la exocitosis. Por otro lado, también pretendemos medir si la actividad o la expresión de los distintos subtipos de canales de calcio dependientes de voltaje (CCDV), así como su modulación por ATP, a través de los receptores purinérgicos, se altera con el envejecimiento y/o el desarrollo de la enfermedad, para lo cual usamos técnicas de patch-clamp, rt-q-PCR e inmunohistoquímica. Además, hemos estudiado más exhaustivamente el receptor P2X7 por su implicación en la neuroinflamación, factor muy importante en las enfermedades neurodegenerativas, como la EA. Para caracterizar funcionalmente este receptor con la enfermedad, utilizamos astrocitos del modelo de Alzheimer APP/PS1. Por último, hemos tratado de corroborar si los cambios observados en la célula cromafín de la médula adrenal, se corresponden con lo que ocurre a nivel central, validando así este modelo, y mostrando que la EA se desarrolla tanto a nivel central como periférico. Tratamos así de esclarecer nuevos mecanismos implicados en la EA, lo que podría resultar útil en la búsqueda y desarrollo de nuevos tratamientos.