Influence of maternal nutritional conditions and milk bioactive compounds on metabolic programming of the offspring

Resum

Introducció. La lactància representa una finestra de programació crítica durant la qual la lactància materna, en comparació amb l'alimentació amb llet de fórmula, protegeix la descendència davant del desenvolupament d'obesitat en etapes posteriors de la vida. Aquesta etapa del desenvolupament resulta interessant en la identificació de mesures per a la prevenció de l'obesitat. La llet materna proporciona una font de compostos bioactius amb potencials efectes de programació que podrien ser responsables, almenys en part, d'aquest paper protector. Tot i això, la composició de la llet es pot veure influenciada per l'estat metabòlic matern i/o la dieta durant el període perinatal i, en conseqüència, afectar a la salut de la descendència. Una millor comprensió tant del paper dels compostos bioactius derivats de la llet a la salut infantil com de l'impacte de la nutrició materna en la composició de la llet és d'interès per fer recomanacions dietètiques que promoguin un creixement i desenvolupament òptims des de les primeres etapes de la vida. Contingut de la investigació. El primer objectiu d'aquesta Tesi ha estat identificar compostos bioactius de la llet amb efectes potencials de programació en la descendència, i avaluar-ne els efectes quan s'administren per via oral i a dosis fisiològiques en rates lactants sobre la salut metabòlica posterior. Hem descrit canvis importants en el perfil de metabòlits de la llet de rates lactants sotmeses a una restricció calòrica del 20%, que és un model associat amb un fenotip més saludable a la descendència adulta. Entre ells, i considerant la seva funció biològica, l'augment dels nivells de mioinositol a la llet de rates lactants sotmeses a restricció calòrica s'ha destacat com a potencial interès en relació amb els efectes beneficiosos d'aquesta condició dietètica materna sobre la descendència. En aquest sentit, hem demostrat que la suplementació amb mioinositol a dosis fisiològiques durant la lactància millora la salut metabòlica i prevé el desenvolupament de resistència a la insulina i hipertrigliceridèmia programades en rates mascle per una restricció calòrica gestacional lleu/moderada, particularment quan s'exposen a un entorn obesogènic en edat adulta. Aquests efectes del mioinositol durant la lactància en rates exposades a una restricció calòrica gestacional lleu/moderada podrien explicar-se per la reversió d'alteracions primerenques en l'estructura i la funció hipotalàmica, de manera parcialment comparable als efectes de la leptina. El segon objectiu de la Tesi s´ha centrat a avaluar l´impacte del consum d´una dieta occidental (de l´anglès, Western diet) materna durant tot el període perinatal sobre la salut de les cries, així com els efectes potencials de millorar la dieta materna durant la lactància. Hem demostrat que la descendència de rates amb obesitat induïda per aquesta dieta mostra un ràpid creixement postnatal, juntament amb hiperleptinèmia i nivells més alts de glucosa circulant al deslletament, i alteracions al lipidoma i metaboloma plasmàtics al final de la lactància. En edat adulta, especialment quan s'exposen a un ambient obesogènic després del deslletament, aquests animals mostren més pes corporal, nivells elevats de triglicèrids, leptina i insulina en dejú, i un índex HOMA més elevat que els seus controls. Aquestes alteracions s'han atribuït, almenys en part, a alteracions en el contingut de macronutrients, els nivells d'hormones metabòliques i el perfil lipidòmic i metabolòmic a la llet de mares amb obesitat induïda per la dieta occidental. Cal destacar que també hem evidenciat que la millora de la dieta materna durant la lactància, tot i que aquests animals mantinguessin un excés de greix corporal, prevé gran part de les alteracions esmentades associades a l'exposició a un ambient obesogènic durant el període perinatal, tant a la llet com al plasma de la descendència A més, hem descrit que les alteracions en els nivells d'expressió de miARN específics i de factors anti i proinflamatoris a la glàndula mamària de rates amb obesitat induïda per la dieta també es poden prevenir mitjançant la millora d’aquesta durant la lactància. En conjunt, aquests resultats destaquen la importància de la dieta materna durant la lactància, més enllà de l'obesitat per se, en la funció de la glàndula mamària i la composició de la llet i, en conseqüència, en la programació de salut metabòlica en la descendència. A més, els nostres resultats mostren que el consum matern de dieta occidental durant el període perinatal, juntament amb una dieta obesogènica després del deslletament, debilita els efectes beneficiosos de la leptina ingerida durant la lactància. Per contra, la millora de la dieta materna durant la lactància és capaç de compensar aquesta atenuació dels efectes de la leptina, particularment en els mascles. Això reforça la rellevància d’una dieta materna equilibrada durant aquest període. En aquest sentit, hem identificat un conjunt de potencials biomarcadors els nivells dels quals poden ser indicatius del consum de dieta obesogènica materna al llarg del període perinatal, en particular estaquidrina, N-acetilornitina i N-òxid de trimetilamina en llet materna, i estaquidrina, ergotioneina i l'acilcarnitina C12:1 al plasma de les cries al final de la lactància. Conclusió. En conclusió, aquesta Tesi Doctoral aporta noves evidències sobre l'impacte de les condicions nutricionals maternes i els compostos bioactius de la llet a la programació metabòlica. Aquestes troballes, si s'extrapolen a humans, poden ser d'interès per la seva possible aplicació en fórmules infantils millorades i per fer recomanacions específiques per millorar la qualitat de la llet materna, cosa que, alhora, pot ajudar a prevenir els efectes adversos de programació a la descendència, particularment en dones amb sobrepès o obesitat.