Inhibición de la expresión del factor de transcripción homeótico TTF-1 y su regulación por glucocorticoides en el modelo experimental de hipoplasia pulmonar

Resum

El factor de transcripción TTF-1 tiene un papel esencial en la morfogénesis y desarrollo pulmonar. Además regula la expresión de las proteínas del surfactante, las cuales son imprescindibles para la función respiratoria. Los neonatos que presentan una hernia daiafragmática congénita mueren por un fallo respiratorio como consecuencia de la hipoplasia pulmonar y la inmadurez bioquímica asociada. Para profundizar en las causas de esta enfermedad y en el efecto de la terapia hormonal utilizada para el tratamiento de estos pacientes, hemos estudiado el factor de trasncripción TTF-1 como marcador de la morfogénesis pulmonar yla proteína SP-B como marcador de la maduración pulmonar. Usando un modelo de hipoplasia pulmonar en rata, hemos demostrado que los niveles de RNAm de TTF-1 y SP-B estándisminuidos en los pulmonares hipoplásicos. El tratamiento con dexametasona aumenta los niveles de ambos RNAm por encima de los valores de los controles cuando se tratan animales con los pulmones hipoplásicos,pero sin embargo no tiene ningún efecto cuando se adminsitra a animales controles. THR también aumenta los niveles del RNAm de TTF-1 y SP-B, pero en menor media que los glucocorticoides. Cuando se administran juntos, TRH inhibe parcialmente los efectos de la dexametasona. La disminución en los niveles del RNAm de TTF-1 se correlacionan con una disminución en los niveles de proteína y enla capacidad de ésta de unirse al DNA cuando se utiliza como sonda un oligonucleótido con el sitio de unión para TTF-1 del promotor de SP-B. Todos los parámetros se restablecen después del tratamiento condexametasona. Además,la regulación en la expresión de TTF-1 descrita anteriormente se acompaña con la regulación de la actividad de su promotor, como se demuestra en los experimentos de transfección transitoria con la línea celular humana H441. Hemos demostrado invitro que el nitrofen disminuye la capacidad de unión de TTF-1 al DNA