Copper-mediated vinylic and benzylic fluoroalkylations and stereoselective synthesis of 2-trifluoromethylglycosides

Zusammenfassung

Avui en dia la química de fluor ha adquirit molta importància fins al punt que el total de fàrmacs i agroquímics que contenen com a mínim un àtom de F representen el 25% del total del mercat. No obstant, hem observat una manca de metodologies generals per incorporar grups fluorats de forma selectiva en dobles enllaços electrònicament rics (presents en molts substrats biològicament actius) així com en posicions benzíliques i al·líliques. Paral·lelament, i com a grup especialitzat en química de carbohidrats, som conscients de la dificultat d’obtenir estereoselectivament 2-deoxiglicòsids (components importants en antivirals, vacunes i compostos antitumorals). La glicosilació de dadors de glicosil 2-desoxi sol transcórrer amb baixa estereoselectivitat, degut a la falta d’assistència anquimèrica. En aquest context, i tenint en compte els objectiu principals d’aquest treball, el contingut de la tesi es pot dividir en dos grans blocs: 1) desenvolupament de noves metodologies de fluoroalquilació d’halurs vinílics, al·lílics i benzílics (capítols III, IV i V) i; 2) estudi de mètodes de glicosilació estereoselectiva emprant grups directors (CF3 i I) a la posició C-2 (capítols VI i VII). -En el capítol III s’ha desenvolupat una estratègia per sintetitzar derivats trifluorometilats d’alquens electrònicament rics, el quals es troben presents en glicals, bases nitrogenades, heterocicles benzoderivats i nucleòsids. El mètode consta d’una primera etapa d’adició regioselectiva de I seguida d’una posterior etapa clau, duta a terme a través d’una reacció d’acoblament creuat emprant el reactiu CuCF3 preparat utilitzant fluoroform com a font de CF3. El reactiu de CuCF3 el va preparar el Dr. Anton Lishchynskyi, en el laboratori del Dr. Vladimir Grushin (ICIQ). L’estratègia global ha demostrat ser eficient ja que transcorre sota unes condicions de reacció suaus que la fan compatible amb un gran nombre de grups funcionals. A més, la facilitat de purificació dels productes finals permete obtenir rendiments elevats de forma consistent. -En el capítol IV s’ha desenvolupat un mètode d’obtenció de CuC2F5 a partir del (trifluorometil)trimetilsilà (TMSCF3) com a font “emmascarada” de C2F5. El protocol d’obtenció d’aquest reactiu supera molts dels inconvenients (utilització de reactius gasos, necessitat de caixa seca, fonts de C2F5 molt cares) presents en mètodes descrits en la bibliografia. El CuC2F5 derivat del TMSCF3 ha resultat ser molt actiu i ha permès introduir el grup C2F5 en substrats relacionats en el capítol III, obtenint rendiments en molts casos superiors al 90%. També s’ha estudiat la composició i el comportament en solució d’aquests reactius organometàl·lics. -El capítol V recull els estudis de pentafluoroetilacio d’halurs benzílics i al·lílics emprant el reactiu CuC2F5 comentat anteriorment. La reacció funciona amb un ampli ventall de diferents grups sortints incloent halògens i pseudohalogens, i la transformació ha resultat ser poc sensible a les propietats electròniques del substrat. Com a limitació principal, s’ha observat que la reacció no funciona en posicions secundaries ja que en aquests casos hi competeix la beta-eliminació. En la segona part, es va realitzar l’estudi del mecanisme de reacció amb l’ajuda d’estudis cinètics, reaccions de competició, hinhibidors d’intermedis, etc. Els resultats indiquen que la reacció sembla transcórrer a través d’una adició oxidant seguida d’una eliminació reductora que representa l’etapa determinant de velocitat. -En el capítol VI s’explora la glicosilació de 2-trifluorometilpiranòsids. En aquest context, el principal objectiu es estudiar les propietats estereoelectròniques del CF3. Per aquesta raó es van preparar dadors de glicosil amb CF3 en equatorial i axial (gluco i mano) i amb grups protectors activants (benzil èters) i desactivants (èsters). Els resultats es van comparar amb els estudis de Ryan Gilmour on utilitzava 2-fluoropiranòsides, on el F actua com a element director. Es va concloure que el CF3 ofereix un millor control en la esteroselectivitat comparat amb el F, proporcionant glicòsids 1,2-trans com a stereoisòmers majoritaris. -En el capítol VII es va desenvolupar la síntesi del Cardenolide N-1, un 2,6-didesoxi-beta-glicòsid extret de la planta Nerium oleander i que te propietats antitumorals. La seva síntesi es va dur a terme aplicant una estratègia de síntesi de 2-desoxiglicòsids desenvolupada en el nostre grup de recerca i que consta de 3 etapes clau: olefinació de Wittig-Horner d’un precursor furanòsid, ciclació induïda amb [I+] i glicosilació estereoselectiva amb el I actuant com a grup director. Així, es va poder preparar la molècula objectiu i les dades de caracterització estructural es van comparar amb les descrites de l’extracte del producte natural, confirmant finalment la estructura que havia estat proposada. A més, es va poder preparar l’isòmer alfa i la seva estructura va ser confirmada amb anàlisi cristal·logràfic de raigs X.