Pharmacokinetic evaluation of new drugs with potential application in Duchenne muscular dystrophy using Positron Emission Tomography and complementary techniques

Résumé

El desarrollo de fármacos es un proceso complejo destinado a evaluar la seguridad, la toxicidad y la eficacia de los nuevos medicamentos. La tomografía por emisión de positrones (PET, de sus siglas en inglés; Positron Emission Tomography) puede jugar un papel importante a la hora de proporcionar datos valiosos para la identificación temprana de moléculas con características prometedoras.El objetivo final de esta tesis doctoral fue la evaluación farmacocinética de nuevos fármacos con potencial aplicación en la distrofia muscular de Duchenne utilizando la PET y técnicas complementarias. Para esto, en la primera parte del trabajo, se presenta el desarrollo de métodos de marcaje de las moléculas de interés, AHK-1 y AHK-2, utilizando una estrategia de marcaje multi- radioisótopo/multi-posición con el fin de obtener, en una primera etapa, información sobre la tasa metabólica junto a una información básica sobre la estructura química de los metabolitos. En la segunda parte del trabajo, con el fin de concretar el entorno experimental y el método de procesamiento de datos más adecuado, se abordó el estudio para la determinación de la función de entrada (IF, de sus siglas en inglés; input function) a partir de imágenes PET dinámicas (IDIF, de sus siglas en inglés; image derived input function) y de un detector gamma externo (medición de la IF en tiempo real). La determinación de la concentración del compuesto no metabolizado en el plasma arterial (o en la sangre, dependiendo del trazador) representa la función de entrada de referencia para el análisis cuantitativo de datos PET. En la tercera y última parte del trabajo, una vez establecidas las estrategias de radiomarcaje y el método para determinar la IF, se abordó finalmente la evaluación de la farmacocinética (ADME: Absorción, Distribución, Metabolismo y Eliminación) de los compuestos AHK-1 y AHK-2 tras la administración de los derivados radiomarcados a animales de experimentación (ratas y ratones) mediante inyección intravenosa (IV), oral (OR) y ocular a dos dosis diferentes.