Regulación de la actividad chaperona de HSC70 humana por APG2papel de los dominios divergentes

Résumé

La reactivación de agregados proteicos en metazoos se logra mediante la actividad combinada de chaperonas de las familias Hsp70, Hsp40 y Hsp110. Apg2 humana estimula la reactivación de agregados ordenados y desordenados de proteínas por Hsc70 (HspA8). Junto con DnaJB1, Apg2 sirve para nuclear moléculas de Hsc70 en sitios donde se pueden desarrollar fuerzas de tracción entrópicas productivas. El origen de la especialización de Apg2 en el replegamiento de proteínas agregadas esta aún poco definido. En esta Tesis se ha estudiado cómo Apg2 regula la actividad chaperona de Hsc70 por la que se reactivan agregados proteicos. Además, se ha investigado la función que desempeñan los dominios divergentes de Apg2, el subdominio acídico (AS) y la extensión C-terminal, en este proceso. Los resultados obtenidos demuestran que Apg2 potencia la actividad replegadora del sistema de Hsc70 incrementando la cantidad de moléculas de la chaperona unidas a la superficie del agregado, mediante un mecanismo compatible con su actividad como intercambiador de nucleótidos. Ambos dominios divergentes se encuentran implicados en la optimización y especialización funcional de Apg2: el AS desestabiliza el complejo con Hsc70 de modo que facilita su disociación y la progresión del ciclo funcional, mientras que la extensión C-terminal decelera el intercambio ADP/ATP al interaccionar con el NBD de Hsc70 de una forma dependiente de la unión nucleótidos, lo que a su vez incrementa significativamente la estabilidad el complejo.