Factores genéticos y ambientales modificadores de la toxicidad por amiloide en un modelo murino de enfermedadde alzheimer"

Resum

La enfermedad de Alzheimer (EA) es una demencia degenerativa que se caracteriza por deterioro progresivo de memoria y otros trastornos cognitivos y que puede considerarse como la enfermedad neurodegenerativa más prevalente. Con la inversión de la pirámide poblacional la prevalencia e impacto socio-sanitario de la EA aumentarán exponencialmente. Desde el punto de vista clínico la EA presenta trastornos cognitivos de carácter progresivo que pueden similar a otros de carácter transitorio que se observan en cuadros confusionales atribuibles a procesos metabólicos o tóxicos. Entre estos estados transitorios de alteración cognitiva hay que incluir al deterioro cognitivo post operatorio (post operative cognitive dysfunction, POCD, en ingles), observada en pacientes mayores sometidos a anestesia, la amnesia global transitoria y otros. El estudio de estos fenómenos de carácter reversible puede ser útil para investigar los mecanismos de inicio y eventualmente los factores de reversibilidad de la EA. La EA se caracteriza por la agregación y el depósito anormal de una serie de proteínas, entre las que destaca el péptido ß-amiloide y la proteína tau. Este fenómeno ocurre también en otras enfermedades neurodegenerativas que se suelen identificar por el depósito de una proteína hiperagregada, que predomina en una determinada estructura cerebral. Así, por ejemplo, se produce agregación de tau o de ubiquitina en las demencias fronto-temporales; de ¿-sinucleina en la enfermedad de Parkinson (EP) y en la demencia por cuerpos de Lewy; de huntingtina en la enfermedad de Huntington. Las enfermedades neurodegenerativas se producen por una combinación de factores genéticos y ambientales, y ambos tipos de factores pueden considerarse modificadores recíprocos de la patología. Existen numerosas interacciones entre las distintas proteínas implicadas, de manera que se ha descubierto, que los polimorfismos genéticos de una proteína pueden ser moduladores del fenotipo en enfermedades caracterizadas por patología de otra proteína diferente. Una proteína especialmente interesante en la neurodegeneración es la parkina, cuyo déficit es responsable de EP familiar autosómico recesivo y de origen temprano en todo el mundo. Además de jugar un papel en la patogénesis de la EP, la parkina puede jugar un papel modulador de otras enfermedades neurodegenerativas, puesto que es una ubiquitina-ligasa que puede contribuir a la eliminación de proteínas anormales a través del sistema ubiquitin proteosoma. La parkina actúa como una ubiquitina-ligasa, estabiliza los microtúbulos e interacciona con otras proteínas, como actina y tau. Nosotros hemos investigado la interacción entre parkina, involucrada en la EP, y el péptido ß-amiloide, característico de la EA. Hemos descubierto que, al contrario de lo esperado, los ratones dobles mutantes para la proteína precursora del amiloide y nulos para la parkina (APPswe/PK-/-) muestran una mejoría de la patología amiloide, y que este efecto beneficioso de la supresión de parkina, se debe a la compensación del defecto de función de la vía ubiquitina proteosomal por otros sistemas de eliminación de proteínas. Este sistema podría ser útil para estudiar la posibilidad de paliar los efectos tóxicos en la EA mediante la potenciación de sistemas de compensación como la autofagia, las chaperonas moleculares y la homeostasis del glutatión (GSH). El efecto de los factores ambientales sobre la EA puede investigarse en el laboratorio mediante intervenciones como la anestesia que producen en sujetos humanos fenómenos como el POCD. Nosotros hemos demostrado que los anestésicos volátiles de pequeño peso molecular empeoran la conducta, la muerte neuronal y el depósito de péptido ß-amiloide en ratones transgénicos con mutaciones que en humanos se asocian a EA. La anestesia con isoflurano, tanto crónica como aguda, agrava la patología amiloide en los ratones APPswe pero no en ratones controles. La trehalosa, un disacárido con propiedades de protección proteica e inductora de autofagia, protege del efecto tóxico debido al isoflurano en ratones modelo de EA. Los factores genéticos, como la supresión de parkina, que activan mecanismos compensatorios de eliminación de proteínas, o la activación farmacológica de estos mecanismos, como el tratamiento con trehalosa, disminuyen la patología amiloide en ratones transgénicos y podrían hacerlo en humanos. La selección de anestésicos no amiloidogénicos en individuos con riesgo genético de EA cuando sea posible, o la prevención de los posibles efectos secundarios, con estimuladores de la autofagia, como la trehalosa, podría disminuir el riesgo de EA.