Optimización multi-objetivo en las ciencias de la vida

Zusammenfassung

Las herramientas de acoplamiento molecular han llegado a ser bastante eficientes en el descubrimiento de fármacos y en el desarrollo de la investigación de la industria farmacéutica. Estas herramientas se utilizan para elucidar la interacción de una pequeña molécula (ligando) y una macro-molécula (diana) a un nivel atómico para determinar cómo el ligando interactúa con el sitio de unión de la proteína diana y las implicaciones que estas interacciones tienen en un proceso bioquímico dado. En el desarrollo computacional de las herramientas de acoplamiento molecular los investigadores de este área se han centrado en mejorar los componentes que determinan la calidad del software de acoplamiento molecular: 1) la función objetivo y 2) los algoritmos de optimización. La función objetivo de energía se encarga de proporcionar una evaluación de las conformaciones entre el ligando y la proteína calculando la energía de unión, que se mide en kcal/mol. En esta tesis, se ha usado AutoDock, ya que es una de las herramientas de acoplamiento molecular más citada y usada, y cuyos resultados son muy precisos en términos de energía y valor de RMSD (desviación de la media cuadrática). Además, se ha seleccionado la función de energía de AutoDock versión 4.2, ya que permite realizar una mayor cantidad de simulaciones realistas incluyendo flexibilidad en el ligando y en las cadenas laterales de los aminoácidos del receptor que están en el sitio de unión. Se han utilizado algoritmos de optimización para mejorar los resultados de acoplamiento molecular de AutoDock 4.2, el cual minimiza la energía libre de unión final que es la suma de todos los términos de energía de la función objetivo de energía. Dado que encontrar la solución óptima en el acoplamiento molecular es un problema de gran complejidad y la mayoría de las veces imposible, se suelen utilizar algoritmos no exactos como las metaheurísticas, para así obtener soluciones lo suficientemente buenas en un tiempo razonable. Para conseguir este objetivo, en lugar de intentar incorporar nuevos algoritmos directamente en el código fuente de AutoDock, se utilizó un framework orientado a la resolución de problemas de optimización con metaheurísticas. Concretamente, se usó jMetal, que es una librería de código libre basada en Java. Ya que AutoDock está implementado en C++, se desarrolló una versión en C++ de jMetal (posteriormente distribuida públicamente). De esta manera, se consiguió integrar ambas herramientas (AutoDock 4.2 y jMetal) para optimizar la energía libre de unión entre compuesto químico y receptor. Después de disponer de una amplia colección de metaheurísticas implementadas en jMetalCpp, se realizó un detallado estudio en el cual se aplicaron un conjunto de metaheurísticas para optimizar un único objetivo minimizando la energía libre de unión, el cual es el resultado de la suma de todos los términos de energía de la función objetivo de energía de AutoDock 4.2. Por lo tanto, cuatro metaheurísticas tales como dos variantes de algoritmo genético gGA (Algoritmo Genético generacional) y ssGA (Algoritmo Genético de estado estacionario), DE (Evolución Diferencial) y PSO (Optimización de Enjambres de Partículas) fueron aplicadas para resolver el problema del acoplamiento molecular. Esta fase se dividió en dos subfases en las que se usaron dos conjuntos de instancias diferentes, utilizando como receptores HIV-proteasas con cadenas laterales de aminoacidos flexibles y como ligandos inhibidores HIV-proteasas flexibles. El primer conjunto de instancias se usó para un estudio de configuración de parámetros de los algoritmos y el segundo para comparar la precisión de las conformaciones ligando-receptor obtenidas por AutoDock y AutoDock+jMetalCpp. La siguiente fase implicó aplicar una formulación multi-objetivo para resolver problemas de acoplamiento molecular dados los resultados interesantes obtenidos en estudios previos existentes en los que dos objetivos como la energía intermolecular y la energía intramolecular fueron minimizados. Por lo tanto, se comparó y analizó el rendimiento de un conjunto de metaheurísticas multi-objetivo mediante la resolución de complejos flexibles de acoplamiento molecular minimizando la energía inter- e intra-molecular. Estos algoritmos fueron: NSGA-II (Algoritmo Genético de Ordenación No dominada) y su versión de estado estacionario (ssNSGA-II), SMPSO (Optimización Multi-objetivo de Enjambres de Partículas con Modulación de Velocidad), GDE3 (Tercera versión de la Evolución Diferencial Generalizada), MOEA/D (Algoritmo Evolutivo Multi-Objetivo basado en la Decomposición) y SMS-EMOA (Optimización Multi-objetivo Evolutiva con Métrica S). Después de probar enfoques multi-objetivo ya existentes, se probó uno nuevo. En concreto, el uso del RMSD como un objetivo para encontrar soluciones similares a la de la solución de referencia. Se replicó el estudio previo usando este conjunto diferente de objetivos. Por último, se analizó de forma detallada el algoritmo que obtuvo mejores resultados en los estudios previos. En concreto, se realizó un estudio de variantes del SMPSO minimizando la energía intermolecular y el RMSD. Este estudio proporcionó algunas pistas sobre cómo nuevos algoritmos basados en SMPSO pueden ser adaptados para mejorar los resultados de acoplamiento molecular para aquellas simulaciones que involucren ligandos y receptores flexibles. Esta tesis demuestra que la inclusión de técnicas metaheurísticas de jMetalCpp en la herramienta de acoplamiento molecular AutoDock incrementa las posibilidades a los usuarios de ámbito biológico cuando resuelven el problema del acoplamiento molecular. El uso de técnicas de optimización mono-objetivo diferentes aparte de aquéllas ampliamente usadas en las comunidades de acoplamiento molecular podría dar lugar a soluciones de mayor calidad. En nuestro caso de estudio mono-objetivo, el algoritmo de evolución diferencial obtuvo mejores resultados que aquellos obtenidos por AutoDock. También se propone diferentes enfoques multi-objetivo para resolver el problema del acoplamiento molecular, tales como la decomposición de los términos de la energía de unión o el uso del RMSD como un objetivo. Finalmente, se demuestra que el SMPSO, una metaheurística de optimización multi-objetivo de enjambres de partículas, es una técnica remarcable para resolver problemas de acoplamiento molecular cuando se usa un enfoque multi-objetivo, obteniendo incluso mejores soluciones que las técnicas mono-objetivo.