Secuenciación masiva aplicada al diagnóstico de diabetes monogénica en pacientes pediátricos con sospecha de diabetes tipo 1 y marcadores de autoinmunidad negativos

Resum

La diabetes mellitus es un complejo trastorno metabólico caracterizado por la presencia de hiperglucemiacrónica, debida a una insuficiente secreción de insulina o a la disminución de la respuesta de los tejidos ala misma. Aunque la etiología de la enfermedad es muy diversa, el 95% de los casos de diabetes enpediatría corresponden a una diabetes tipo 1, que se caracteriza por la destrucción autoinmune de lascélulas ß pancreáticas productoras de insulina y por la generación de autoanticuerpos que sirven comomarcadores para el diagnóstico. Es un tipo de diabetes poligénica en la que el sistema HLA tiene un papelimportante en la susceptibilidad a desarrollar la patología. En un pequeño porcentaje de niños yadolescentes con clínica de diabetes tipo 1, no se detecta autoinmunidad basada en los marcadoresclásicos (IAA, GADA e IA2A). El autoanticuerpo de más reciente identificación es el ZnT8A que podríaconsiderarse un nuevo marcador predictivo y diagnóstico de autoinmunidad. Otro tipo de diabetespresente en pediatría es la diabetes monogénica. Se trata de un grupo heterogéneo poco común dediabetes no autoinmune, asociado a alteraciones en genes relacionados con el desarrollo de la célula ßpancreática, con la síntesis de insulina o con su función. La mayor parte de las características clínicas noson específicas de este tipo de diabetes y se estima que un alto porcentaje de casos permanecen sindiagnosticar o se diagnostican erróneamente como diabetes tipo 1 o tipo 2. Los casos pediátricos condiabetes tipo 2 son excepcionales en poblaciones caucásicas.En este trabajo se ha desarrollado un radioinmunoensayo para analizar ZnT8A y se ha evaluado sucontribución para mejorar el diagnóstico de autoinmunidad en pediatría, obteniéndose un incremento dela sensibilidad diagnóstica de diabetes tipo 1, especialmente en adolescentes. Asimismo, se hadesarrollado mediante secuenciación masiva un panel de genes orientado al diagnóstico de diabetesmonogénica, para establecer la prevalencia de esta patología en pacientes pediátricos con clínica dediabetes tipo 1 y marcadores de autoinmunidad negativos. Se ha encontrado que al menos un 8% depacientes con estas características son portadores de una variante patogénica en heterocigosis causante dediabetes monogénica, y se han beneficiado de un tratamiento personalizado y de un adecuado consejogenético. Por último, se ha valorado la utilidad del genotipo HLA-DRB1 para seleccionar los pacientes alos que realizar un estudio genético para descartar una forma monogénica de diabetes y, aunque lapresencia de dos alelos HLA-DRB1 de riesgo aumenta la probabilidad de desarrollar una diabetesautoinmune, el genotipo HLA-DRB1, considerado de forma aislada, muestra una escasa validez para laselección de pacientes pediátricos con clínica de diabetes tipo 1 y sin autoinmunidad que puedanbeneficiarse de un estudio genético.