Factores Implicados en la Neurodegeneración y el aumento de Aß Oligomérico soluble durante el proceso de envejecimiento en un modelo PS1M146LxAPPSL de la Enfermedad de Alzheimer.

Résumé

Los Objetivos del Trabajo son:1. Identificación de la presencia de péptido ß-amiloide soluble en el medio extracelular y caracterización de las posibles formas oligoméricas presentes en un modelo murino PS1M146LxAPP751-SL de la enfermedad de Alzheimer durante el proceso de envejecimiento del animal.2. Determinación de la capacidad de las formas oligoméricas de Aß para interrumpir las vías de señalización mediadas por neurotrofinas.2.1 Estudio de la implicación del péptido APPa soluble en la fosforilación de GSK-3ß a través de los receptores de insulina e IGF-1 y de la vía PI3KAKT- GSK-3ß.2.2 Estudio del efecto de las formas oligoméricas de Aß en la inhibición de la fosforilación de fosforilación de GSK-3ß a través de los receptores de insulina e IGF-1 y de la vía PI3K-AKT-GSK-3ß.3. Estudio de los mecanismos moleculares y celulares posiblemente implicados en un incremento de la concentración de formas oligoméricas de Aß durante el proceso de envejecimiento en los animales PS1xAPP.3.1 Estudio del procesamiento de la proteína APP y de las enzimas implicadas en la ruta de producción del ß-amiloide.3.2 Estudio de la implicación de los dominios de membrana del tipo Raft lipídicos en el procesamiento de APP.3.3 Identificación de las evidencias celulares y bioquímicas asociadas a la alteración en los sistemas de transporte vesicular a nivel axonal.3.4 Estudio de la acumulación de los precursores del ß-amiloide en vesículas autofágicas y de las deficiencias en la degradación de las proteínas acumuladas por vía lisosomal.3.5 Estudio de la acumulación del péptido ß-amiloide en sinaptosomas como posible origen de los oligómeros solubles de Aß. 3.6 Estudio de las formas oligoméricas de Aß presentes en las placas, como posible fuente de oligómeros solubles de Aß.