Synthesis of squaramides and their application in organocatalysiscomputational and experimental studies

Resum

Las escuaramidas han resultado ser compuestos de marcado interés en distintas ramas de la química. El uso de las escuaramidas quirales como organocatalizadores es interesante ya que, usando la escuaramida adecuada, se crean entornos quirales ideales para la obtención de productos enriquecidos enantioméricamente mediante la formación de enlaces de hidrógeno con los sustratos. Una de las líneas principales de investigación de nuestro grupo es la síntesis y la aplicación organocatalítica de este tipo de compuestos, lo que nos ha llevado a desarrollar durante esta tesis doctoral reacciones quirales poco exploradas anteriormente en esta área. En primer lugar, es muy importante disponer de un método eficaz de síntesis de escuaramidas, motivos estructurales centro de investigaciones posteriores. La síntesis tradicional de escuaramidas consta de dos reacciones independientes de adición de aminas. Sin embargo, a través del diseño de un método de síntesis one-pot, conseguimos sintetizar las escuaramidas empleando un único reactor, con las ventajas asociadas de ahorro de tiempo, energía, dinero, menor generación de residuos, etc. Una de nuestras mayores prioridades dentro de esta tesis ha sido el desarrollo de reacciones organocatalíticas usando escuaramidas que dan lugar a productos enantioméricamente enriquecidos con potencial actividad biológica. A lo largo de esta tesis doctoral, desarrollamos la reacción de Henry catalizada por escuaramidas, obteniéndose los correspondientes β-nitroalcoholes con muy buenos rendimientos y enantioselectividades. Además, en algunos casos la carga catalítica requerida fue de tan sólo 0.25 mol%, siendo la más baja conocida para esta reacción en el campo de la organocatálisis. Asimismo, también estudiamos el mecanismo de la reacción de Henry catalizada por una escuaramida que contiene un grupo NOBIN. Para ello, realizamos distintos estudios computacionales en combinación con los propios datos experimentales. Además, exploramos distintas combinaciones de métodos y conjuntos de funciones de base para averiguar cuál de ellas llevaba a los mejores resultados. En este trabajo, la combinación más precisa fue la formada por el funcional ωB97X-D y el conjunto de funciones 6-311G(d). Este análisis representa el primer ejemplo en el cual se compara la eficiencia de distintas aproximaciones computacionales en la catálisis con escuaramidas. Además, se observó que en esta reacción existe un modo de interacción peculiar que nunca antes se había visto en catálisis, llamado “push-pull π+/π-”. Este modo consiste en dos interacciones π creadas por los anillos aromáticos de un grupo naftilo del catalizador con dos átomos del grupo aldehído, uno δ+ (su átomo de hidrógeno) y el otro δ- (su átomo de oxígeno).