Clinical and molecular characterization of monogenic diabetes mellitus in infants and young children

Resumo

Monogenic diabetes is rare cause of diabetes in childhood and adolescence. Since most patients with monogenic diabetes presenting beyond the first 6 months of age are initially misdiagnosed as having type 1 diabetes, selection criteria are needed to identify those patients who may benefit most from genetic testing, especially when additional extrapancreatic features are lacking. Absence of pancreatic autoantibodies has been shown to increase the yield for identifying children with monogenic disease to the same extent than other previously suggested approaches, including the presence of a low-risk HLA genotype or strong family history of diabetes. Despite recent advances in the understanding of the molecular bases of permanent neonatal diabetes, i.e. diabetes diagnosed within the first 6 months of life, approximately 40% of patients still remain molecularly undiagnosed. Development of autoimmune diabetes during the first 6 months of life is very rare and should raise the possibility of a monogenic autoimmunity disorder, especially in males who later present with any other immune-mediated condition. Among those patients with non-autoimmune permanent neonatal diabetes, the presence and quality of other multisystemic problems (for instance, skeletal dysplasia or liver dysfunction) informs the appropiate order in which genetic testing should be performed and, in case of previously undescribed syndromic combinations, may suggest potential novel candidate genes to test. Other clinical information such as birth weight or parental consanguinity is also very informative. Therefore, performing a complete and detailed medical history and physical examination in every single patient with neonatal diabetes should never be overlooked. La diabetes monogénica es una causa poco frecuente de diabetes mellitus durante la infancia y la adolescencia. Dado que la inmensa mayoría de los casos de diabetes monogénica que se manifiestan clínicamente después de los primeros 6 meses de edad son erróneamente diagnosticados como diabetes tipo 1, se necesitan criterios de selección para identificar aquellos pacientes que pueden beneficiarse de la realización de un estudio genético, sobre todo cuando no existen manifestaciones extrapancreáticas acompañantes. La ausencia de autoanticuerpos pancreáticos permite identificar a los niños con una posible diabetes monogénica con un rendimiento similar al de otros enfoques sugeridos previamente, como la presencia de un genotipo HLA de bajo riesgo para diabetes tipo 1 o antecedentes familiares de diabetes. A pesar de los recientes avances en la comprensión de las bases moleculares de la diabetes neonatal permanente, es decir, la diabetes no transitoria diagnosticada en los primeros 6 meses de vida, aproximadamente el 40% de los pacientes permanecen sin diagnosticar desde el punto de vista genético. La presentación de diabetes autoinmune en los primeros 6 meses de vida es excepcional y debe hacer sospechar la posibilidad de un trastorno monogénico de autoinmunidad, especialmente en varones que más tarde desarrollan cualquier otra enfermedad autoimune. Entre los pacientes con diabetes neonatal permanente no autoinmune, la presencia y el tipo de manifestaciones clínicas en otros órganos o sistemas (por ejemplo, displasia esquelética o disfunción hepática), ayudan a decidir el orden apropiado en el que se deben realizar los estudios genéticos y, en caso de combinaciones sindrómicas no descritas anteriormente, pueden sugerir nuevos genes candidatos para ser estudiados. Otros datos clínicos, como el peso al nacer o la consanguinidad parental son también muy informativos. Por lo tanto, la importancia de realizar una historia clínica y un examen físico completos y detallados en todos los pacientes con diabetes neonatal no debe menospreciarse.