Polilitiación de fosfinamidas, ácidos fosfínicos y fosfacenos. Aplicaciones en síntesis orgánica y organometálica

Resumo

La presente Tesis está constituida por cinco capítulos. El primero de los cuales es una breve introducción general acerca de la química que se va a tratar y los compuestos sobre los que se va a trabajar, así como de los objetivos que se pretenden abordar con este trabajo. El capítulo dos se inicia con una breve revisión bibliográfica sobre procesos de desaromatización activados por agrupaciones fosforadas. Sobre esta base, y los resultados anteriormente conseguidos en nuestro laboratorio en este tema de trabajo, se sintetizan una serie de mono, bis y tris fosfinamidas a las que se aplica la metodología de desaromatización-reacción con electrófilos. Las nuevas monofosfinamidas sintetizadas incorporan sustituyentes en para (metoxilo y flúor) y meta (metoxilo) respecto al fósforo. En las condiciones de desaromatización-protonación, para obtener el derivado ciclohexadiénico [1,4], los productos para sustituidos se mostraron menos reactivos que los compuestos de referencia no sustituidos, además de proceder la reacción con un menor estereocontrol. El derivado meta sustituido no sufre el proceso de desaromatización, detectándose únicamente la formación del anión bencílico mediante captura del mismo con benzaldehído. Las bisfosfinamidas preparadas responden a dos modificaciones respecto a trabajos precedentes: aumento de la longitud de la cadena hidrocarbonada que conecta los grupos fosfinamida e incorporación de heteroátomos en la misma. Se han empleado las mismas condiciones de reacción anteriormente estudiadas para bisfosfinamidas con espaciadores más cortos, para generar los correspondientes sistemas ciclohexadiénicos [1,3] y [1,4], en función del agente de protonación utilizado. Los compuestos se obtienen como mezclas de dos formas diastereoméricas meso y rac. Al incrementar la longitud de la cadena los resultados son similares a los obtenidos previamente en nuestro grupo, con buenas conversiones y una mayor proporción de la forma meso de las mismas. Con la presencia de un nitrógeno sustituido, en el centro de un espaciador de siete miembros se favorece la formación del estereoisómero rac en detrimento del meso. La inclusión de una cadena espaciadora de cinco elementos con un oxígeno central, altera por completo la reacción, obteniéndose mezclas complejas de productos y no mostrándose el proceso reproducible. En las mezclas de compuestos obtenidas en la purificación fue posible identificar el producto tetrahidroazafosfólico [1,4] junto con el resultante de un proceso de ciclación rearomatización. Finalmente, la metodología se extiende a una trisfosfinamida. La reacción de desaromatización-protonación sobre ésta se muestra análoga a lo observado sobre mono y bisfosfinamidas, obteniéndose una mezcla de cuatro diasteoisómeros con buenos rendimientos y excelente esterocontrol en cada una de las unidades de fosfinamida. Una selección de los compuestos sintetizados se sometió a ensayos como anticancerígenos frente a tres líneas de células tumorales, encontrándose que algunos derivados mostraron una excelente actividad. En el capítulo tres se estudia el proceso de orto metalación sobre anillos aromáticos dirigido por la agrupación ácido fosfínico. En primer lugar se exponen los antecedentes de reacciones de orto-metalación dirigidas por agrupaciones que presentan protones ácidos tanto unidos a través de carbono como a través de heteroátomo. A continuación se describe la optimización del proceso de metalación orto, sobre el ácido difenilfosfínico analizando el efecto sobre el mismo de la base empleada, tiempos y temperaturas de metalación, utilizando yoduro de metilo como electrófilo de referencia. Con estos resultados se obtienen unas condiciones de reacción óptimas y se procede a enfrentar el anión a una batería de electrófilos (yoduro de metilo, diiodoetano, bromuro de bencilo, cloruro de trimetilestaño, acetona, benzaldehído, paraformaldehído, DMF e iminas). Los productos se obtienen con conversiones y rendimientos de aceptables a muy buenos. Con la utilización de iminas se consigue acceder en un solo paso a ácidos ¿-aminofosfínicos, permitiendo el empleo de una imina quiral la obtención de un ¿-aminoácido con excelente estereocontrol así como de sus correspondientes derivados selectivamente N- y O- protegidos. Finalmente se extiende la utilización del anión orto hacia la obtención de un producto de acoplamiento generándose un dímero bidentado, para su aplicación como agente quelante. En el capítulo cuatro se profundiza en el estudio de un complejo formado por dos unidades de fosfaceno y dos átomos de cobre con diferentes estados de oxidación I y III, con interacción entre ambos núcleos, previamente obtenido en nuestro grupo de investigación. Tras una introducción acerca de la presencia de cobre (III) en estructuras organometálicas, tanto como intermedio inestable como en productos estables, se analiza la optimización del proceso de obtención de dicho complejo. En ella se estudia el tipo y equivalentes de sal de cobre empleados, así como el tiempo de reacción con la misma junto con el proceso de purificación del compuesto. Durante su purificacion se han conseguido aislar y caracterizar dos productos de degradación, generándose uno de ellos a través de un proceso de eliminación reductora. Por otro lado a partir de este complejo se obtiene uno nuevo por unión con trifenilfosfina través del átomo de cobre (I), como ponen de manifiesto sus datos de RMN, difracción de rayos X y XANES. La unión de la trifenilfosfina a la molécula hace que desaparezca la interacción entre los átomos de cobre existente en el complejo inicial. Ambos productos mostraron actividad catalítica en reacciones de ciclopropanación y oxidación. El quinto y último capítulo engloba los procedimientos generales de síntesis, técnicas experimentales empleadas para la caracterización estructural y datos espectroscópicos de los compuestos presentados a lo largo de esta memoria de investigación.