Búsqueda de genes de susceptibilidad a melanoma esporádico análisis de genes implicados en las rutas de pigmentación y reparación del ADN y en procesos de estrés oxidativo

Zusammenfassung

RESUMEN El melanoma maligno (MM) es una enfermedad compleja en la que intervienen tanto factores heredados como adquiridos. La identificación y caracterización de variantes de baja penetrancia en la predisposición a desarrollar melanoma en la población española, ha sido el objetivo principal de esta tesis doctoral. Así, se ha investigado el papel que ejercen las variaciones en genes relacionados con la pigmentación humana, la reparación del ADN y los procesos de estrés oxidativo. Un total de 430 polimorfismos en 98 genes fueron analizados mediante estudios de asociación caso-control, en un máximo de 1214 pacientes de melanoma y 1296 individuos control. La existencia de variantes en MC1R constituye el principal factor de riesgo independiente a MM en población española. Cinco variantes en MC1R se asociaron individualmente con riesgo a melanoma. Además, el hecho de ser portador de dos variantes no sinónimas implicó un riesgo muy superior que cuando se es portador de una sola. Se describieron por primera vez en nuestra población 12 variantes, de las cuales, 5 no han sido descritas con anterioridad: Pro268Arg, Ala285Val, Ile180, c.357insT y c.161delTGG. En cuanto al resto de genes de pigmentación, se confirmó la asociación del polimorfismo (SNP) rs12913832, localizado en el gen HERC2/OCA2, con determinadas características fenotípicas como color claro de ojos, pelo y piel, fototipos I y II, ausencia de lentigos solares y quemaduras en la infancia. Además, el SNP rs35414 del gen SLC45A2 se asoció con protección a melanoma, así como con características pigmentarias de oscuras como color de piel y pelo. Finalmente, tres genes, SILV, TYR y ADAMTS20, se erigen como buenos candidatos a la susceptibilidad a melanoma. Todos estos datos confirman la gran implicación de la ruta de pigmentación en el desarrollo de la enfermedad. El polimorfismo rs2682826 localizado en la región 3¿ UTR del gen NOS1 se asoció de manera protectora a melanoma siendo la primera vez que genes implicados en procesos de estrés oxidativo se asocian a la enfermedad. Además, se describió también por primera vez el riesgo asociado a la variante Ile105Val del gen GSTP1, que pareció incrementarse en aquellos individuos con piel clara expuestos intensamente a la radiación UV. A pesar de haber sido capaces de determinar el número exacto de copias de los genes GSTM1 y GSTT1 mediante la aplicación de la nueva técnica de TaqMan PCR cuantitativa, ninguno de ellos se asoció a melanoma. Finalmente, hay que destacar el efecto de las interacciones entre los genes de baja penetrancia para la enfermedad ya que, como hemos visto, el efecto de uno de ellos puede enmascarar o aumentar el efecto del otro.