AHK konposatuen efikazia duchenne muskulu-distrofiaren animalia-ereduetan

Resum

Duchenne muskulu-distrofia (DMD) gaixotasun neuromuskular larria da eta X kromosoman dagoen distrofinaren geneko mutazio azpirakorrak dira erantzuleak. 3500 mutiletik bati eragiten dio batez beste eta, gaur egun, sendabiderik ez duen eta heriotza goiztiarra dakarren gaitza da. DMDn gihar-eskeletikoa eta bihotza kaltetuta daude, ahultasun eta endekapen progresiboa eta, azken fasean, bihotzeko gutxiegitasuna eraginez; horrez gain, gaixoen %30ak nerbio-sistema zentralean ere arazoak ditu. Distrofina ez izateak zeluletako estres nitro-oxidatzailea areagotzen du eta hainbat proteinetan itzulpen-ondorengo aldaketak eragiten ditu. Besteak beste, kaltzio-kanal diren rianodina-hartzaileen (RyR) konformazioari eragiten die ezin baitzaie kalstabina behar bezala lotu eta kalstabina batuta ez dagoenean RyR ez da behar bezala itxiko kaltzio-jarioak eraginez.Lan honen helburua kalstabina proteina modulatuz RyR kaltzio-kanalen funtzioa berrezartzeko diseinatu diren AHK molekulen eraginkortasuna aztertzea izan da Duchenne muskulu-distrofiaren animalia-eredu diren sapje zebra-arrainetan eta mdx saguetan. Zebra-arrainetan AHK molekulek itu berarekin diseinatutako beste konposatu batzuk baino toxikotasun gutxiago dute, eta sapje arrainetako fenotipo distrofikoa aldatzen ez duten arren, AHK1ek eta AHK2k indar aktiboa emendatzen dute. AHK2a giharrera, bihotzera eta garunera heltzen dela baieztatu da mdx saguetan. Animalia-eredu honetan AHK2aren 12 asteko tratamenduaren ondoren hobekuntza nabarmenak ikusi dira bihotzaren funtzionamenduan eta saguei egindako kognizio probetan. Funtzio muskularrari dagokionez, aurrez 5 asteko tratamenduarekin maila funtzional eta histopatologikoan ikusitako hobekuntzak diluituago ageri dira 12 asteko tratamenduaren ondoren; honela, AHK2ak mdx saguen giharretan duen eraginkortasuna gaixotasunaren eboluzioarekin gutxitzen dela ebatzi da.