Myelin imaging and characterization by magnetic resonance imaging

Résumé

Los axones neuronales están recubiertos de una membrana lipídica llamada mielina, que protege a los axones y posibilita una transmisión rápida y eficiente del impulso eléctrico. En ciertas patologías como la lesión cerebral traumática, la isquemia o principalmente, en la esclerosis múltiple, la pérdida de mielina o desmielinización da lugar a la muerte neuronal y por consiguiente a la pérdida de capacidades cognitivas. Este estado puede ser revertido por medio de la remielinización, en la que los oligodendrocitos mielinizantes del sistema nervioso central regeneran la vaina de mielina, evitando la degeneración de las neuronas. En los últimos años se ha realizado un esfuerzo considerable en el desarrollo de terapias remielinizantes. Para ello, es imprescindible el desarrollo de técnicas para la evaluación no-invasiva de estas terapias y una caracterización profunda de los procesos de desmielinización y remielinización. En este contexto, la imagen por resonancia magnética (IRM) juega un papel fundamental por su carácter no-invasivo, alta resolución y versatilidad.Los principales objetivos de esta tesis han sido el desarrollo de protocolos de IRM para la cuantificación de mielina y la caracterización de los procesos de remielinización y desmielinización a través de resonancia magnética funcional en reposo. Para ello se ha utilizado como base el modelo murinocuprizona, en la que la administración del tóxico da lugar a la desmielinización en el cerebro, seguido por la remielinización. Los datos y conclusiones obtenidas se han contrastado en otros modelos de ratón, como en modelos de Alzheimer o en ratones sanos envejecidos.A grandes rasgos, hemos podido concluir que la imagen ponderada en peso T2 es la más específica y sensible para la cuantificación de mielina en el modelo cuprizona. Por ello, en este trabajo se propone la utilización de la imagen ponderada en peso T2 para la evaluación de terapias remielinizantes en el modelo cuprizona. Sin embargo, el interés de realizar imagen multiparamétríca ha quedado al descubierto al realizar imagen de modelos de ratón de Alzheimer, pudiendo detectar patología no relacionada con pérdida de mielina en zonas de materia blanca.Así mismo, hemos podido comprobar como la desmielinización conlleva la pérdida de la conectividad y función cerebral y la remielinización posibilita la recuperación por medio de la resonancia magnética funcional en reposo. Además, el potencial agente remielinizante clemastina, ha demostrado su capacidad de promover la remielinización a nivel anatómico y funcional tras 2 semanas de tratamiento. Finalmente, se ha realizado un estudio para determinar el efecto del envejecimiento en la conectividad del cerebro. Hemos podido observar que en ratones sanos, se ha observado un incremento de la conectividad cerebral hasta el mes 8, seguido de un descenso hasta el mes 13, probablemente debido a la neurodegeneración.En este trabajo hemos contribuido al desarrollo de terapias remielinizantes, por un lado, desarrollando protocolos de imagen para la cuantificación de mielina en modelos animales y por otro lado, caracterizando la desmielinización y remielinización a nivel funcional y anatómico.