Evaluation of protein expression, signaling and treatment-induced epigenetic regulation of the serotonin 5-ht2a/metabotropic glutamate mglu2 receptor heterocomplex in postmortem brain of schizophrenic

Resum

La esquizofrenia es una enfermedad crónica que afecta al 1% de la población mundial. A pesar de que su etiología es aún desconocía, estudios epidemiológicos sugieren que factores tanto genéticos como ambientales favorecen el desarrollo de esta enfermedad. Los fármacos antipsicóticos actuales no son capaces de remitir todos los síntomas de la esquizofrenia, dando lugar además a un gran abanico de efectos adversos, lo que disminuye la adherencia al tratamiento. En este contexto, el objetivo principal de la presente tesis doctoral fue evaluar la expresión de diferentes proteínas implicadas en la señalización serotonérgica y glutamatérgica, así como en la regulación de esta señalización, así como caracterizar la diferente señalización de los receptores y las modificaciones epigenéticas que podrían estar alteradas en el cerebro postmortem de sujetos esquizofrénicos. También se evaluó el efecto provocado por el tratamiento antipsicótico. Para ello, se emplearon las siguientes técnicas: Western blot, qRT-PCR, antibody-capture [35S]GTP¿S SPA e inmunoprecipitación de cromatina. Los diferentes resultados obtenidos en el estudio apoyan la presencia de una desregulación en el heterocomplejo 5-HT2AR/mGlu2R en esquizofrenia. Además, también sugieren que las alteraciones epigenéticas provocadas por fármacos antipsicóticos atípicos podrían ser la base de la resistencia al tratamiento presentada por un 30% de los pacientes. En conjunto, estos resultados alientan la búsqueda de nuevas dianas para fármacos antipsicóticos que podrían actuar en la regulación epigenética de los receptores para neurotransmisores y de sus vías de señalización.