Identification and functional analysis of genetic risk variants for multiple sclerosis

Resum

Mediante una estrategia de genes candidatos, se han realizado varios estudios de asociación genética en esclerosis múltiple. Polimorfismos de un solo nucleótido (SNPs) en tres genes (SOCS1, IL22RA2 y ANKRD55) han sido identificados y confirmados como variantes de riesgo noveles para la enfermedad. Además, la asociación de otro gen candidato, IL28RA, ha sido convincentemente descartada. Dos de los genes candidatos confirmados, SOCS1 y ANKRD55, han sido estudiados funcionalmente en relación con la enfermedad. Por medio de PCR cuantitativa y citometría de flujo, se ha observado una sobrerregulación de SOCS1 en pacientes con esclerosis múltiple remitente-recidivante (EMRR) en fase de brote, en células T (CD4+ y CD8+). Sin embargo, en el subtipo de células T reguladoras (Tregs) el porcentaje de células que expresan SOCS1 durante el brote es menor que durante la remisión. Además, se han observado interacciones significativas específicas de tipo celular entre el genotipo del SNP con mayor evidencia estadística de asociación, rs423674, y la actividad de la enfermedad (brote o remisión), así como una mayor tendencia a la diferenciación y maduración in vitro de células dendríticas en los pacientes con EMRR homocigotos para el alelo de riesgo con respecto a los portadores del alelo protector. En cuanto a ANKRD55, un gen de función totalmente desconocida, se ha llevado a cabo una caracterización de las diferentes variantes de transcripción en células del sistema inmune y en una línea celular de neuronas. Se ha demostrado que la variante 005 es la isoforma más importante en el sistema inmune, y que esta isoforma muestra una expresión diferencial en pacientes y controles. Además, el principal SNP en la región, rs6859219, se asocia con los niveles de expresión de tres variantes, 001, 005 y 007, en células inmunes.