Receptores serotonérgicos 5-ht1a en sistema nervioso centralmodulación alostérica y regulación por fármacos antidepresivos

Resum

El trabajo realizado en esta tesis doctoral ha pretendido cubrir dos objetivos fundamentales: por un lado, estudiar exhaustivamente la farmacología del receptor ser tonérigco 5-HT1A, valorando la modulación farmacológica que ejercen sobre dicho receptor tanto compuestos endógenos (catión zinc) como distintos fármacos antidepresivos (IMAOs e ISRSs): y por otro lado, estudiar la regulación que ejerce el tratamiento crónico con fármacos antidepresivos sobre los niveles de expresión de los receptores serotonérgicos 5-HT1A y de sus proteínas transductoras, las proteínas G del subtipo Gi/o. Los resultados obtenidos tras cubrir el primer objetivo de este trabajo demuestran que el catión zinc es capaz de modular alostéricamente la fijación de ligandos al receptor serotonérgico 5-HT1A a concentraciones de orden microMolar, dentro del rango de concentraciones de zinc que pueden alcanzarse fisiológicamente en determinadas sinapsis. Estos resultados son de gran interés ya que señalan la capacidad de zinc para ctaur como un modulador alostérico endógeno del receptor serotonérigco 5-HT1A, e indican la posibilidad de que dicho catión imprima un cierto matiz regional en sistema nervioso central a la transmisión serotonérgica mediada por el receptor 5-HT1A. De igual forma, distintos fármacos antidepresivos probados en este trabajo muestran capacidad para interacciones de forma alostérica con el receptor serotonérgico 45-HT1A, también a concentraciones de orden microMolar, revelándose por tanto un mecanismo bioquímico adicional que puede estar contribuyendo al efecto neto global observado tras el tratamiento crónico con dichos fármacos. En el segundo apartado de esta tesis doctoral se valora el efecto que produce el tratamiento crónico con fluoxetina sobre los niveles de expresión de receptor serotonérigoc 5-HT1A y se sus proteínas transuctoras en dos regiones distintas, corteza e hipocampo. Interesantemente, previo a realizar esta