Implicación de las rutas de señalización p53/p73 y nf-kb en el mecanismo de acción del bexaroteno en el linfoma cutáneo de células T

Résumé

El bexaroteno (LGD1069) es el primer retinoide sintético aprobado para su uso en el tratamiento de linfomas cutáneos de células T (LCCT). Sin embargo, poco se conoce sobre las vías de señalización ni sobre las causas que subyacen a la variabilidad de la respuesta entre pacientes. El objetivo general de esta tesis fue caracterizar las principales rutas de señalización a través de las cuales el bexaroteno ejerce su efecto antineoplásico e identificar biomarcadores que permitan evaluar la susceptibilidad de los pacientes frente al tratamiento. Para ello, en nuestro planteamiento experimental decidimos caracterizar el efecto del bexaroteno en diferentes líneas celulares así como de linfocitos de sangre periférica de pacientes con LCCT para, posteriormente, ahondar en sus mecanismos moleculares de acción. Nuestros resultados indican que el bexaroteno inhibe muy significativamente la capacidad clonogénica de las células de LCCT. Esta inhibición es el reflejo de su capacidad para inducir apoptosis pero, sobre todo, de su función antiproliferativa, asociada a la parada del ciclo celular en los puntos de control G1/S y G2/M. La acción del bexaroteno se encuentra regulada a dos niveles: inhibiendo la señalización del factor NF-kappa B y mediante la activación de p53/p73, posiblemente a través de ATM. En este sentido hemos demostrado que la activación de NF-kappa B en células de LCCT se relaciona con la sensibilidad al bexaroteno; del mismo modo, la presencia de mutaciones en p53 o genes relacionados, podrían predecir la mayor o menor efectividad del bexaroteno.