Identificación de marcadores en esquizofrenia y su tratamiento mediante proteómica comparativa en cerebro humano postmortem

Resum

La esquizofrenia es un síndrome complejo que se caracteriza por un trastorno notable del funcionamiento social y una desorganización grave de la personalidad. Se trata de una enfermedad crónica que suele manifestarse en los inicios de la adolescencia en varones e inicios de la juventud en mujeres. El curso de la enfermedad comienza con una serie de síntomas inespecíficos que constituyen la fase prodrómica y que presenta una duración variable, seguida de episodios en los que se alternan los llamados síntomas positivos y negativos. La hipótesis clásica de la enfermedad se basa en una sobreactivación del sistema dopaminérgico. No obstante, estudios posteriores han implicado a otros sistemas neuroquímicos como el glutamatérgico o el gabaérgico. Recientemente, han surgido nuevas hipótesis distintas a las neuroquímicas y que se relacionan con alteraciones vinculadas al neurodesarrollo. Los fármacos empleados para el tratamiento de la enfermedad son los antipsicóticos. Estos fármacos son de dos tipos: 1) antipsicóticos típicos: actúan sobre los receptores del sistema dopaminérgico y presentan numerosos efectos secundarios. 2) antipsicóticos atípicos: fármacos de nueva generación que presentan un perfil farmacológico más amplio y menos efectos secundarios. A pesar del desarrollo de la segunda de generación de fármacos, el tratamiento de la enfermedad no es del todo efectivo y muchos pacientes son resistentes a la medicación. Por ello, es interesante la búsqueda de nuevos mecanismos que estén alterados en la enfermedad y que pudieran ser empleados como dianas terapéuticas para el desarrollo de nuevos tratamientos futuros. Durante los últimos años han surgido las denominadas tecnologías -omicas que permiten el estudio a gran escala de los productos del genoma, ya sea a nivel de mRNA (Genómica) o de proteínas (Proteómica). La Proteómica se centra en el estudio de la totalidad de las proteínas expresadas en un determinado tejido y momento del desarrollo englobando una gran variedad de técnicas entre las que se encuentra la electroforesis bidimensional. Esta técnica consiste en una separación de las proteínas en primer lugar por punto isoelétrico en un gradiente de pH, seguido de una separación por peso molecular. A continuación, las proteínas se visualizan mediante un método de tinción. El resultado es un mapa de proteínas o proteoma en el que cada punto representa una proteína. En este proyecto de tesis doctoral se ha realizado un estudio comparativo de los proteomas de corteza prefrontal de cerebro humano postmortem procedentes de individuos esquizofrénicos fallecidos por suicidio y de controles fallecidos por causas accidentales y sin ningún antecedente de enfermedades psiquiátricas. Las muestras con las que se trabajó proceden del banco de cerebros del grupo de Neuropsicofarmacología del Departamento de Farmacología de la UPV/EHU, y se obtuvieron en el transcurso de las autopsias judiciales realizadas en el Instituto Vasco de Medicina Legal, a través de un acuerdo establecido entre ambas instituciones.