Estudio de la regulación de PHD1 Y PHD3 por SUMO

Zusammenfassung

Las PHDs (Prolyl-Hydroxylase Domain containing proteins) se identificaron inicialmente como sensores de oxígeno, capaces de regular la estabilidad de del factor de transcripción HIF (Hypoxia Inducible Factor), implicado en la cascada de señalización de hipoxia y la homeostasis del oxígeno. Estas enzimas están altamente conservadas evolutivamente y se han descrito tres isoformas en mamíferos: PHD1, PHD2 y PHD3. Sin embargo, las PHDs exhiben funciones no redundantes. La existencia de vías de regulación específicas de cada PHD podría explicar algunas de estas especificidades. La SUMOilación modula diversas vías de señalización y entre ellas, la cascada de señalización de hipoxia. Se trata de un proceso semejante a la ubicuitinación que etiqueta covalentemente a proteínas diana con una pequeña molécula denominada SUMO (Small Ubiqutin related MOdifier). Dicha modificación sucede de un modo secuencial, dinámico y de alta reversibilidad por la acción de las deSUMOilasas. La presente tesis profundiza en la regulación de PHD1 y PHD3 por SUMO. Nuestros datos indican que la SUMOilación de PHD1 contribuye a la localización nuclear de PHD1 al inhibir su exporte al citoplasma. Además, los conjugados PHD1-SUMO no afectan la actividad transcripcional de HIF aunque afectan los niveles de expresión de ciclina-D1 y ER¿ y la actividad transcripcional de ATF4. Por otro lado, la SUMOilación de PHD3 reprime la actividad trascripcional de HIF-1, aunque no de HIF-2, sin afectar los niveles de expresión de HIF-¿ e independientemente de la actividad hidroxilasa de PHD3. En conclusión, los resultados de este trabajo sugieren que la SUMOilación de PHD1 y PHD3 es esencial en la selección vis a vis de sus diferentes substratos.