La modulación selectiva de los niveles de glutatión con l-2-oxo-4-tiazolidina carboxilato aumenta la eficacia de la interleucina-2 e incrementa el beneficio terapéutico de la bioquimioterapia del melanoma metastático

Résumé

A pesar de las expectativas iniciales auguradas por la gran diversidad de ensayos clínicos utilizados en el tratamiento del melanoma metastático, estudios recientes concluyen que la bioquimioterapia con Interleucina-2 (IL-2) no produce ninguna ventaja en la superficie y sí, en cambio, un aumento de los efectos secundarios severos. La modulación selectiva del contenido intracelular del Glutation (GSH) en las células sanas y tumorales es una estrategia terapéutica que puede favorecer el índice terapéutico de los agentes alquilantes. En este trabajo se estudia el efecto de la IL-2 u el L-2-oxo-4-tiazolidina carboxilato (OTZ) sobre los niveles de GSH y proliferación de las células del melanoma murino B16F10, humano A375 y de las células mononucleares de sangre periférica (PBMCs). Asimismo, se analiza el efecto quimiosensibilizador del OTZ al tratamiento con Ciclofosfamida (CY) y la reversión del efecto protumoral dela IL-2. Además, se ha determinado si la administración previa de OTZ permite llevar a cabo dosis de intensificación quimioterapia con el consiguiente aumento del incide terapéutico del tratamiento bioquimioterápica con el consiguiente aumento del índice terapéutico del tratamiento bioquimioterápico. Los resultados demuestran que la IL-2 aumenta los niveles intracelulares de GSH y la proliferación de las células de melanoma B16F10 y A375. El OTZ disminuye los niveles de GSH y reduce la proliferación de las células B16F20 y A375, revirtiendo, asimismo, el efecto protumoral de la IL-2. Además, el OTZ produce un efecto quimiosensibilizador de la CY sobre ambas líneas tumorales. En cambio, en las PBMCs el OTZ aumenta los niveles de GSH y la proliferación de dichas células protegiéndolas frente a la acción citotóxica de la CY. En ratones C57B16 con metástasis hepáticas del melanoma B16F10, la administración de OTZ mejora el beneficio terapéutico de la IL-2 y de la CY, permitiendo además una intensificación de dosis d