Influencia del metabolismo del glutatión y de la actividad gamma-glutamiltranspeptidasa en la respuesta antitumoral del ácido retinoico en líneas tumorales de rabdomiosarcoma con diferente grado de diferenciación

Résumé

A pesar de las expectativas iniciales auguradas por la gran diversidad de ensayos clínicos utilizados en el tratamiento del melanoma metastático, estudios recientes concluyen que la bioquimioterapia con interleucina-2 (IL-2) no produce ninguna ventaja en la supervivencia y sí, en cambio, un aumento de los efectos secundarios severos. La modulación selectiva del contenido intracelular del Glutatión GSH, en las células sanas y tumorales es una estrategia terapéutica que puede favorecer el índice terapéutico de los agentes alquilantes. En este trabajo se estudia el efecto de la IL-2 y el L-2-oxo-4-tiazolidina carboxilato (OTZ) sobre los niveles de GSH y proliferación de las células del melanoma murino B16F10, humano A375 y de las células mononucleares de sangre periférica (PBMCs). Asimismo, se analiza el efecto quimiosensibilizador del OTZ al tratamiento con Ciclosfofamida (CY) y la reversión del efecto protumoral de la IL-2. Además, se ha determinado si la administración previa de OTZ permite llevar a cabo dosis de intensificación quimioterapia con el consiguiente aumento del índice terapéutico del tratamiento bioquimioterápico. Los resultados demuestran que la IL-2 aumenta los niveles intracelulares de GSH y la proliferación de las células de melanoma B16F10 y A375. El OTZ disminuye los niveles de GSH y reduce la proliferación de las células B16F10 y A375, revirtiendo, asimismo, el efecto protumoral de la IL-2. Además, el OTZ produce un efecto quimiosensiblizador de la CY sobre ambas líneas tumorales. En cambio, en las PBMCs el OTZ aumenta los niveles de GSH y la proliferación de dichas células , protegiéndolas frente a la acción citotóxica de la CY. En ratones C57B16 con metástasis hepáticas del melanoma B16F10, la administración de OTZ mejora el beneficio terapéutico de la IL-2 y de la CY, permitiendo además una intensificación de dosis de este agente alquilante por encima de la dosis máxima de tolerancia. En consecuencia, el