Estudio anatómico-funcional del globo pálido externo y evaluación del efecto neuroprotector del sistema endocanabinoide en modelos animales de enfermedad de Parkinson

Resum

La enfermedad de Parkinson (EP) es una enfermedad neurodegenerativa caracterizada por la pérdida progresiva de neuronas dopaminérgicas de la sustancia negra pars compacta (SNpc) que origina una disfunción en la regulación de los núcleos encargados de modular el movimiento: los ganglios basales (GB). El globo pálido externo (GPe) y su estructura equivalente en roedores, el globo pálido (GP), ocupan una posición central en el circuito de funcionamiento de los GB y presentan dos subpoblaciones neuronales en base a su inmunorreactividad para la proteína parvalbúmina (PV). Las neuronas que expresan PV (PV+) proyectan principalmente al núcleo subtalámico (STN) y a los núcleos de salida (formados por la sustancia negra reticulada y el globo pálido interno), y las neuronas que no expresan PV (PV-) proyectan principalmente al estriado. En este trabajo se evaluó el número de neuronas de cada subpoblación en modelos animales de EP. En ratas y en macacos, la degeneración de las neuronas dopaminérgicas de la SNpc inducida por la 6-hidroxidopamina (6-OHDA) y por el 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridinio (MPTP) respectivamente, provocó una disminución de neuronas en el GP (12%) y en el GPe (28%) que afectó específicamente a la subpoblación de neuronas PV+. Esta pérdida neuronal no se vio acompañada de cambios en la expresión del mRNA de la enzima glutamato decarboxilasa (GAD) en el GP, aunque la expresión del mRNA de la isoforma de 65 kDa en la subpoblación de neuronas PV- fue más elevada que en las neuronas PV+ en los animales control y lesionados con 6-OHDA. En su conjunto, estos datos indican que la pérdida de neuronas GABAérgicas que proyectan principalmente al STN y a los núcleos de salida podría contribuir a la hiperactividad de esos núcleos en la EP. En los últimos años se han descrito nuevos sistemas moduladores de la actividad neuronal presentes en los núcleos de los GB como el sistema endocanabinoide (sECB). Los distintos elementos del sECB son muy abundantes en los núcleos de los GB, donde se ha descrito que el sECB tiene la capacidad de modular la liberación de los distintos neurotransmisores implicados en el circuito. Se ha propuesto que el sECB puede constituir una nueva diana terapéutica para tratar las alteraciones motoras de la EP y para frenar la neurodegeneración de las neuronas dopaminérgicas. En este trabajo se examinó el efecto de la elevación de los niveles endógenos de 2-araquinoil-glicerol (2-AG) sobre la progresión de la EP en el modelo de ratón crónico tratado con MPTP y probenecid (MPTPp). El aumento de los niveles endógenos de 2-AG revirtió significativamente el déficit motor y la neurodegeneración inducidos por el tratamiento con MPTPp, probablemente mediante un mecanismo relacionado con las propiedades antioxidantes de ese endocanabinoide y con la inhibición de la expresión de los genes controlados por PPARγ, un receptor nuclear que se ha relacionado con la modulación del estrés oxidativo y de la neuroinflamación.