Metal-Catalyzed C(sp2)H and C(sp3)H functionalization reactions: Nitration of anilines and -carbonylation of amino acid derivatives

Résumé

La creciente versatilidad de los compuestos nitrogenados en síntesis orgánica y en química médica hace que el desarrollo de métodos cada vez más eficaces de funcionalización directa de dichos sustratos posea un enorme interés. Se ha desarrollado una nueva metodología de nitración catalizada por sales de cobre altamente selectiva y eficaz para la mono- y di-nitración de anilinas. La utilización de 1.0 equivalente de HNO3 como agente de nitración (generando únicamente H2O como subproducto de reacción) y oxígeno molecular como oxidante, así como el empleo de MeCN o mezclas de MeCN:H2O como disolventes, proporciona a esta nueva metodología un valor añadido en cuanto a su carácter de proceso químico sostenible. Este método de nitración presenta una gran tolerancia respecto al grupo director de la anilina (sulfonamida, amida, carbamato, urea), así como un amplio abanico de grupos funcionales y patrones de sustitución. Por ejemplo, tanto anilinas sustituidas con grupos altamente atractores de electrones (CN, CF3, COMe, CO2Me), cuya reactividad estaba limitada en los procedimientos descritos en la literatura, como aquellas sustituidas con halógenos o grupos dadores de electrones, fueron eficaz y selectivamente nitradas. Para demostrar la aplicabilidad sintética del método se llevó a cabo la síntesis de derivados de benzimidazol. Tal y como se ha explicado anteriormente y debido a su gran relevancia, la síntesis de amino ácidos no naturales con nuevos patrones de sustitución representa uno de los campos más activos en el ámbito de la química orgánica moderna. En este contexto, se ha desarrollado una metodología para la funcionalización directa de enlaces C(sp3)-H alquílicos de alfa-amino ácidos catalizada por paladio(II), más concretamente para su ciclación carbonilativa. Cabe destacar, que se ha utilizado Mo(CO)6 como fuente de grupos carbonilos, evitando de este modo el uso de CO gas, el cual presenta una alta toxidad. La presencia de la unidad (2-piridil)sulfonilo como grupo director/protector (NH-GP) resultó crucial en el éxito de la reacción, generando de este modo nuevos amino ácidos cíclicos diferentemente sustituidos. Aunque además de llevar a cabo un escalado del método y aplicarlo a otro tipo de sustratos, tales como aminas alifáticas simples, su mayor potencial erradica en la funcionalización directa de di- y tri-péptidos, demostrando de este modo su gran potencial sintético para la síntesis nuevos amino ácidos y péptidos no naturales. Además, se llevó a cabo un exhaustivo análisis del mecanismo de reacción (estudios cinéticos y computacionales) así como el aislamiento y completa caracterización de uno de los complejos intermedios de reacción. Finalmente, aunque existen en la literatura diferentes sistemas catalíticos y eficaces para la reacción de Mannich asimétrica entre derivados de glicina e iminas aromáticas, solamente se encontraron ejemplos aislados de la utilización de iminas alifáticas debido a su mayor reactividad e inestabilidad. Como consecuencia, nuestro grupo ha desarrollado una nueva metodología para la reacción de Mannich asimétrica catalizada por el sistema CuI-Fesulphos, sorteando la inestabilidad de las iminas alifáticas mediante el empleo de alfa-amido sulfonas alquílicas, las cuales en presencia de una base generan gradualmente en el medio de reacción la correspondiente imina alifática. De este modo se sintetizó sin-diastereo- y enantioselectivamente un gran variedad de derivados de beta-alkyl-alfa,beta-amino ácidos con diferentes patrones de sustitución en la cadena alifática (lineares, ramificados o funcionalizados).