Síntesis de análogos de ardeemina y triprostatina a partir de derivados de 3-indolilmetil-2,5-piperazinadiona

Resumo

Se ha puesto a punto un método de síntesis de derivados de 3-(3-indolil-metil)-2,5-piperazinadionas a través de la pirolisis de N-aminoaciltrip-tofanatos de metilo. El tratamiento de dichas piperzainadioneas con diveros medios ácidos conduce a análogos del grafmenteo ABCD de la ardeemina, que se transofrman en sistemas hexacíclicos relacionados con la estructura hexacíclica de la ardeemina a través de dos métodos diferentes. Se ha realizado también un estudio esteroquímico exhaustivo de los procesos que conducen a ambos tipos de análogos. El tratamiento de los análogos teracíclicos y hexacíclicos con N-bromosuccinimida en condiciones radicarlarias conduce a análogos total o parcialmente insaturados en el anillo C, con freuencia broamdos en la posición libre de dicho anillo. Se ha puesto a punto la preparación de análogos teracíclicos y hexaxcíclicon prenialdos en la posiciónbencílica a través de la ciclación de 3-(3-inodolilmetil)2,5-piperazinadionas a medio ácido tamponado y en presencia de bromuro de prenilo. También se ha estudiado la preparación de C seco análogos de ardeemina y se ha intentado su cilación en medio ácido y enpresencia de bromuro de prinilo. Se ha logrado la síntesis total de la triprostatina a través de la ciclación de ciclo (L-Trp-L-Pro) en presencia de bromuro de prenilo, seguida de trasnposición del prenilo a la posición 2 del indol. Este método se ha utilizado también para la síntesis de análogos de triprostatina. Finalmente, se ha estudiado la actividad de los análogos de ardeemina como inhibidores del fenómeno de resistencia a múltiples antitumorales (MDR), así como la actividad antitumoral de los análogos de triprostatina.