Propiedades inmunomoduladoras de un surfactante pulmonar sintético basado en la proteína recombinante humana SP-Cmecanismo de acción y papel de sus componentes

Resum

El surfactante pulmonar es un complejo lipoproteico cuya función principal consiste en reducir la tensión superficial en la interfase aire-líquido alveolar para evitar el colapso pulmonar al final de la espiración. El surfactante sintético basado en la proteína recombinante humana SP-C está compuesto de 98% de lípidos [dipalmitoilfosfatidilcolina (DPPC)/palmitoiloleilfosfatidilglicerol (POPG)/ácido palmítico (PA) en proporción 2.3:1:0.16 en peso] y 2% de SP-C recombinante humana. La potencial acción anti-inflamatoria de este surfactante aún no ha sido examinada. Por tanto, el objetivo principal de esta tesis fue estudiar las propiedades inmunoreguladoras de este surfactante pulmonar sintético y explicar el mecanismo de acción de cada uno de sus componentes. Los resultados indicaron que el surfactante sintético ejerce distintas acciones inmunomoduladoras tanto en el medio extracelular como en el interior de las células. En el medio extracelular, el surfactante sintético bloqueó la unión del lipopolisacárido bacteriano (LPS) a la superficie de macrófagos alveolares, inhibiendo consecuentemente todas las rutas de señalización activadas por la endotoxina. El componente lipídico del surfactante sintético fue el responsable de este efecto anti-inflamatorio. En concreto, el POPG, dado su carácter aniónico, impidió el reconocimiento de las moléculas de LPS, también cargadas negativamente, por su receptor en la superficie celular. Además, se comprobó que la presencia del PA es esencial para aumentar la segregación de dominios ordenados/desordenados en las membranas del surfactante sintético, enriqueciendo los dominios fluidos en POPG, lo que mejora sus propiedades inmunoreguladoras.Por otro lado, la acción intracelular del surfactante sintético consistió en modificar la respuesta inmune de macrófagos alveolares y neumocitos frente a distintos estímulos. En el caso de los macrófagos alveolares, tanto la proteína recombinante humana SP-C como el componente lipídico del surfactante sintético limitaron la respuesta pro-inflamatoria inducida por el LPS mediante la modulación de la expresión de mediadores pro- y anti-inflamatorios. Además, los resultados demostraron que el efecto intracelular del componente lipídico del surfactante está mediado, al menos en parte, por la activación de la proteína glucógeno sintasa quinasa 3 (GSK3). En el caso de los neumocitos, el surfactante sintético internado atenuó la respuesta pro-inflamatoria de dichas células infectadas con el virus respiratorio sincitial humano, inhibiendo la expresión de mediadores inflamatorios y la activación de distintas rutas de señalización inducidas por el virus. En conjunto, los resultados demostraron que además de tener la actividad superficial necesaria para actuar como surfactante, el surfactante sintético basado en la proteína recombinante humana SP-C posee propiedades inmunomoduladoras que apoyan su utilización en el tratamiento de enfermedades inflamatorias pulmonares.